PD-1新药PKO/K药生物类似药 谁将胜出？
开云电竞入口 3月11日讯 近日，国内第一个PD-1类似药来了，第一个PD-1创新药撤退了，“一进一退”之间挑拨着整个行业的神经：“这是否会成为引发PD-1‘多米诺效应’的第一块？”。全球来看，O药、K药的生物类似药正在遍地开花，未来在“用PD-1洗澡”的时代，做PD-1生物类似药会不会比PD-1创新药更有竞争力？
3月5日，百奥泰宣布终止其PD-1产品的临床开发，这是国内第一家暂停PD-1开发的公司。而在一周前，绿叶制药刚刚公布其纳武利尤单抗（O药）生物类似药临床试验申请获CDE正式受理。
表面上看，这似乎只是一家公司的坏消息，和另一家公司的好消息。“做新药的退与做生物类似药的进”挑动着整个行业的神经，同时也引发投资圈的无限遐想。不少投资人开始担心这是否会成为引发“多米诺效应”中的第一块，毕竟当时投PD-1时也是“战战兢兢”，有点随大流，或者满足LP对热门靶点的遐想。“PD-1能成为未来创新药投资的滑铁卢” 亚洲肿瘤联盟主席李进曾直言不讳。
百奥泰用数据描述了这种担忧：从各家PD-1单抗的临床数据来看，预计未来2-3年，全球上市PD-1产品将可能超过20个，市场竞争日趋激烈。中国是PD-1竞争最激烈的地区，全球有154个PD-1在研，其中85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。至于临床试验的数量，截至2020年9月，全球范围内PD-（L）1相关试验已经达到4400个。
当然，选择开发PD-1的药企也并非没有预设这种情形，所以在立项初期采取适应证差异化占得一席之地。但PD-1的竞争几乎是全面竞争，目前全球已上市PD-1产品基本覆盖了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多个癌种，尽管国内方面仍限于几个热门肿瘤，但各企业正积极寻求在适应证和联合疗法上有所突破。
有数据显示，卡瑞利珠单抗在国内共登记了270余项临床研究（含真实世界研究），其中联合疗法超过八成；信迪利单抗和特瑞普利单抗，在国内也披露了100多项临床研究，其中接近80%为联合疗法；替雷利珠单抗国内登记的60多项临床研究也有七成以上是联合疗法。
在2021年，预计国内仍有2-4款PD-1产品获批。其中一家开发PD-1产品的公司曾调侃，“未来PD-1肯定是普药，跟青霉素一样，毫无疑问你必须有，但将来一定是白菜价。”根据中信证券研报数据推算，截至2020年三季度处于临床I期的PD-1临床试验约100多项。
试推演最极端的结果，5年后这些PD-1产品最终全部获批，再加上撑过了O药专利到期的生物类似药，到时候，PD-1将进入到一个只能拼价格的时代，这些所谓PD-1“新药”的境遇是否能比得上PD-1生物类似药？值得全行业思考。那么对于后来者，是不是做PD-1新药真的不如做PD-1生物类似药呢？
01 PD-1
生物类似药来了！
第一家国产O药生物类似药浮出水面。
2021年2月25日，绿叶制药公告称，其子公司博安生物纳武利尤单抗（O药）生物类似药（LY01015）临床试验申请已获药审中心（CDE）正式受理。
众所周知，国内PD-1已成红海市场，生物类似药的到来无疑会加剧市场的竞争。不过，据了解BMS已在O药上注册了184项专利，并在2016年的一份文件中指出，美国的专利可能在2027年到期，欧盟的专利将在2026年到期。
有专利期的保护，如果不在某些领域突破O药专利，其生物类似药上市最早也是在五年之后。李进曾在2020年形象地描绘了PD-1市场5年后的情景，“现在国内批准在开发、上临床的PD-1单抗共62家，再过5年，我们估计大概会有80家企业有PD-（L）1，那时候不是给大家打针，而是用PD-（L）1给大家洗澡。”
显然，绿叶制药在决定仿制O药时已然对此情景了然于心，并做好了价格的心理建设。为何不仿制Keytruda（K药）？这可能与专利到期时间有关。数据显示，Keytruda在美国和欧盟主要专利到期的时间是2028年。经历集采后的药企，一定非常了解两年的时间差究竟意味着什么。
但绿叶的考虑也许不止于此。在该消息披露后，雪球上绿叶制药的投资者们对此分析集中在三方面：有联合治疗的想法，也有想要实现规模经济，也或许想借生物类似药过渡到更创新的阶段。在绿叶制药给E药经理人的回复中，该公司表示O药适应证广泛，鉴于国内庞大的患病人群，预计O药生物类似药将拥有良好的市场前景。
此外，除LY01015，博安生物另有多个在研生物类似药正在密集推进中，譬如贝伐珠单抗在去年4月申报上市，地舒单抗在2021年1月完成中国III期临床受试者末次给药，并在欧洲和美国同步进行I期临床，另外地诺单抗（去年11月在国内上市）和阿柏西普也在中国进入III期临床。
“实际上做PD-1生物类似药可能不止绿叶制药”，这位业内人士未透露具体企业。国内包括齐鲁制药、海正药业、三生国健、复宏汉霖、信达生物、甘李药业等多家企业均在生物类似药方向活跃。
而国际上做O药、K药生物类似药的企业早已遍地开花。早在2019年4月，一家专门从事生物类似药开发的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O药生物类似药的开发，目前状态处于临床前阶段。而在2020年9月1日，又有一家总部位于澳大利亚的生物仿制药公司NeuClone宣布，其正在积极研发的两款生物仿制药（K药和O药）已经处于临床前开发的后期阶段。
此外，产业链上游第三方巨头公司的加入，从侧面渲染着PD-1生物类似药从四面八方裹挟而来的景象。据E药经理人了解到，sartorius（赛多利斯）已经开始为药企提供O药生物类似药的全面分析解决方案，包括结合分析、生物分析、物理化学和结构表征等，目的在于加快
药品的开发过程。这是一家拥有151年历史的德国公司，主要为生物制药
企业以及各类科研机构提供创新的实验室设备及产品，并提供全套的生物制药设备和一次性解决方案。
面对全面竞争的市场，以及席卷而来的生物类似药，谁会是下一个被“吓退”百奥泰？后来者们，做PD-1新药真的不如做PD-1生物类似药吗？
02
做PD-1
新药真的不如做PD-1
生物类似药吗？
回答这一问题的核心在于计算企业最终获得的收益。
一位PD-1投资人告诉E药经理人，曾经他投PD-1的时候是计算成本的，他认为如果一个企业能将全行业的生产成本降低50%，做什么药都能成功，根本不用想如何推广。而生物类似药通常很难拥有议价的权利，尤其是PD-1，取胜的关键在于成本足够低。
暂且不局限于PD-1这一品种，首先需要回答一个问题，做生物类似药究竟是不是一门好生意？
近年来，随着全球销售额超过10亿美元的多个“重磅炸弹”级原研生物药专利保护到期，生物类似药的研发呈现井喷的态势。目前，我国研发品种和参与研发的企业数量为全球最多。有数据统计，截至2020年底，全球在研的生物类似药超过700个，而中国在研的接近300个。
行业的追捧似乎在说明这是一个“好生意”。中国药科大学丁锦希教授团队曾表示，随着国内生物类似物研发上市的不断加速，未来3-5年对于生物类似药的临床替代需求将更为凸显。
需求是企业考虑的一面，“经济性”可能是另一面。
从政策上来看，生物类似药的开发在满足一些条件时可以减少一些流程，从而节省时间和资金投入。譬如NMPA规定，若前期药学比对实验显示候选类似药和参照药无差异或差异很小，则可仅开展药效动力学和免疫原性的临床比对试验。FDA则规定，当全面的药学和体外比对实验证明候选药与参照药足够相似时，可以免除重复给药的毒性实验以及Ⅱ期临床试验。在此基础上，当临床药理实验也证明候选药与参照药足够相似时，可在不进行Ⅲ期临床比对试验的情况下确立临床相似性。而从2004年就发布了《生物类似药指南（草案）》的EMA则更为成熟和宽松。
经统计，我国目前上市的生物类似药从IND到上市申请，一般开发时间需要5.25年，上市审评周期平均约为15个月。即一款生物类似药从IND到上市约为6.5年，而一款生物原研药大致需要花费8～10年时间。随着我国生物类似药审评审批政策越来越完善，未来审批时间必然会越来越短。
而在资金投入上，有数据显示，一款生物类似药一般需要投入1亿～3亿美元，而生物原研药大约需要耗费8亿～10亿美元。这也是考验各家公司实力的时候，以复宏汉霖曲妥珠单抗类似药为例，该药物前后投入耗费约10亿元，相比原研药来说还是“有利可图”的。
至于后续的市场销售会怎样？海外可以参照与PD-1同属百亿级别“重磅炸弹”药物——阿达木单抗生物类似药的销售。2018年11月，距离诺华山德士正式推出阿达木单抗类似药（Hyrimoz）价格不久，该公司再将价格调低至原研修美乐的37%～40%，当时还有安进和Biogen两家有阿达木单抗类似药。
有熟知海外仿制药销售模式的投资人告诉E药经理人，海外仿制药上市是自由替换制，他们基本都认同仿制药一致性，无论是药师还是患者，仿制药出来时
药店就自动替换了，用不了多久80%的销量就切换到仿制药了。虽然生物类似药的临床可替代较有争议，但是有的国家已经开展，譬如艾伯维修美乐专利到期当年，丹麦卫生
保健系统几乎完全转向了阿达木单抗生物仿制药，并由此降低了87%的成本。
当前阿达木单抗生物类似药亟待放量，原因是艾伯维将修美乐在美国专利期延长至2023年，而美国占了四分之三的销售额（2019年为75%）。至于确切数据，根据美国商业资讯引用《2020年全球阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普类似药市场报告》，预计这三款生物类似药将从2019年的22亿美元增长到2020年的22.7亿美元，复合年增长率为3.24%。该报告还预计前述产品将在2023年达到75亿美元，复合年增长率为48.94%。
国内生物类似药才刚刚开始，不过有企业已实现放量增长。2020年齐鲁制药中国首款贝伐珠单抗生物类似药上市第1年销售18亿元，原研药销售预估26亿元。“销售、成本两头并重是她取胜的关键，因为生物类似药拼的就是价格。”众所周知，齐鲁制药一向以“敢降价，能降价”在业内著称，在每次集采中，齐鲁制药差不多都是中标品种最多也最低的玩家，当很多企业都在谈论饱受“集采之苦”时，该公司每次都是贴出喜报。
原因究竟为何？有位接近齐鲁的投资人告诉E药经理人：“你去参观下齐鲁的工厂就明白了。”齐鲁对于生产成本的控制非常到位，所以从不惧怕集采，这也是多年做仿制药做出来的经验，无论是化学仿制药还是生物类似药。
在PD-1的竞争中，资金使用效率以及对生产成本的把控尤其重要，尤其是正在排队的后来者们。那么，在国内做一款PD-1究竟要多少钱？恒瑞2019年年报显示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝细胞癌两项适应证到达获批生产阶段，一项治疗非小细胞肺癌的联合用药和单药食管鳞癌到申报生产阶段，以及多项正在临床的适应证，累计投入了7.4亿元。当然今时不同往日，有企业透露现在仅做一个PD-1的III期临床需要3亿-5亿元。
这样的差异，一方面与企业密不可分，另一方面却折射着PD-1研发背后不为大众所知的真相。上述企业透露，这几年PD-1临床患者招募效率越来越低，有的根本招不到人。从百奥泰已经放弃的未完成的I期临床中或可发现端倪，CDE数据显示该项临床包括在实体瘤适应证上入组患者为15个人，而目标入组为27人；以及在EBV相关性胃癌上计划入组100人（首次公示为2019年1月8日），实际并未进行招募。
患者招募对PD-1研发者们来说，都是亟待解决的问题。如果一直招不到患者，造成的试验停滞对于一些资金实力不强、研发管线薄弱的公司无疑是致命的，甚至说终止研发。百奥泰便是在收益与成本的平衡中主动放弃的例子，未来是否会有更多的例子，我们可以拭目以待。
对于生物类似药来说，由于试验环节的减少，前述问题能相对消减一些。但“购买试验过程用的原研药也是一笔不小的开支，还有自己生产的用于试验的药，这一部分取决于后续产品上市后的供应。举个例子如果用小容量的机器生产，在获批上市后也只能用小机器生产，会面临较大的供货压力。但用大容量机器生产1次，用于试验的一批样品仅有小比例用于试验，大部分需要销毁。”有熟悉生物类似药的企业人士透露。
“当然临床只是一次性成本，还需要关注运营成本，也就是包括原
辅料、固定资产折旧的生产成本”前述PD-1投资人指出，“当一个新的生产工艺出现，如果能够将全行业的生产成本降50%，做什么药都能成功，根本不用考虑推广；但如果只能降30%的成本，那就会存在不确定性，因为竞争对手就可以通过精细化的运营和管理去补上缺口。”所以，不管是原研药还是生物类似药，就是看成本，包括剂型也会影响成本，譬如现在PD-1有水针剂和粉针剂，现在全行业PD-1成本约为70～100美元/克，在计算效益的时候可以参考一下。
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