深圳科研团队自主开发抗新冠病毒重组蛋白

　　自新冠进入世界大流行之后，世界各地先后出现了多种新冠病毒突变毒株，而目前，在英国、南非和巴西发现的三种突变株（B1.1.7、501Y.V2、P.1）因其迅速传播及其他可能的特征（如免疫逃逸），受到了各国科研人员的高度关注。近日，深圳湾实验室钟国才课题组研究发现，由课题组自主开发的广谱抗新冠病毒重组蛋白ACE2-lg可高效抑制包括上述三种突变株在内的多种突变毒株，为进一步开发ACE2-lg广谱抗新冠病毒候选新药提供直接的实验证据支持。1月27日，深圳湾实验室钟国才课题组通过预印本网站bioRxiv公布了题为“Circulating SARS-CoV-2 variants B.1.1.7, 501Y.V2, and P.1 have gained ability to utilize rat and mouse Ace2 and altered in vitro sensitivity to neutralizing antibodies and ACE2-Ig”的新冠病毒研究论文。该研究测试了7种新冠病毒突变毒株的假病毒、3个临床阶段新冠中和抗体、以及钟国才课题组自主开发的广谱抗新冠病毒重组蛋白ACE2-Ig，发现新冠B1.1.7、501Y.V2、P.1突变株可使用大鼠及小鼠ACE2作为受体，显著降低病毒对部分中和抗体的敏感性，但对ACE2-Ig蛋白的中和敏感性不但没有任何下降，反而有所提高，测试的7种突变毒株均能被ACE2-Ig高效抑制。

　　自新冠进入世界大流行（pandemic）之后，世界各地先后出现了多种新冠病毒突变毒株，让全面研究这些突变株的传播及免疫敏感性变得尤为重要和紧急。以此为出发点，钟国才课题组迅速研究了7种新冠病毒变异毒株假病毒、3个临床阶段新冠中和抗体、和钟国才课题组自主开发的广谱抗新冠病毒蛋白ACE2-Ig，主要获得以下3方面发现：

　　1. 不同于早期流行病毒株，近期出现的英国（B1.1.7）、南非（501Y.V2）和巴西（P.1）突变株获得了使用大鼠和小鼠ACE2感染细胞的能力，提示这些突变株可能具备了感染鼠的能力。

　　2.测试的所有突变均能削弱一种以上中和抗体的活性；南非501Y.V2突变株、巴西P.1突变株、和荷兰-丹麦出现的一种水貂相关突变株可使美国礼来公司（Eli Lilly）临床III期抗体etesevimab（JS016）和再生元公司（Regeneron）已获批上市抗体casirivimab（REGN10933）抑制病毒感染的能力部分或几乎完全丧失；此外，在水貂相关Y453F变异基础上，如果再出现一个核苷酸突变造成Q498H氨基酸突变，再生元公司获批上市的“鸡尾酒”疗法抗体casirivimab/REGN10933 和imdevimab/REGN10987可能同时失效（图2）。巧合的是，礼来和再生元公司于同日（1月27日）分别公布了etesevimab/JS016、casirivimab/REGN10933、和imdevimab/REGN10987抗体非常积极的III期临床试验结果。

　　3.测试的7种突变，不但没有一种突变削弱ACE2-Ig的抑制活性，反而使ACE2-Ig抑制其中6种突变的IC90有近4.5-6倍的提高；提示病毒进化倾向于逃逸抗体的抑制效果，同时增强与细胞表面受体ACE2的结合能力，从而间接提高病毒对ACE2-Ig蛋白候选药物的敏感性。

　　综上，钟国才课题组人员在本研究中发现目前迅速传播的英国、南非和巴西病毒突变株（B1.1.7、501Y.V2、P.1）可使用大鼠及小鼠ACE2作为受体（提示跨物种传播风险），并且显著降低了病毒对部分中和抗体的敏感性，使得针对突变毒株的疫情防控面临更大挑战，所幸的是，由课题组自主研发的ACE2-Ig蛋白的中和敏感性不但没有任何下降，反而有所提高。该研究可为进一步开发ACE2-Ig为广谱抗新冠病毒候选新药提供直接的实验证据支持，同时为科技抗疫、制定新冠病毒突变株防控政策提供重要的科学依据。

　　近期多个国外团队也先后通过预印本网站bioRxiv分享了他们关于英国和南非突变株的研究结果，美国莫德纳（Moderna）公司1月25日在bioRxiv公布的结果显示，南非突变株501Y.V2可使其mRNA疫苗（mRNA-1273）免疫血清的体外中和活性下降5-10倍；美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心创所主任何大一教授团队1月26日在bioRxiv公布的结果显示，501Y.V2突变株对多个靶向RBD关键序列的中和抗体具有逃逸能力。这些结果均与钟国才课题组此次的发现一致，而钟国才课题组关于几个变异株可使用大鼠ACE2作为受体以及各变异株对ACE2-Ig中和敏感性提高的发现尚未见其他文章报道。

　　本研究主要由深圳湾实验副研究员李玉军博士和深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院博士后姚玮彤博士等人共同完成。姚玮彤博士为本文第一作者，其他主要作者包括深圳湾实验室研究助理王艺飞、马丹婷等，李玉军博士和钟国才博士为本文的共同通讯作者。本研究也是钟国才课题组在新冠跨物种传播风险和广谱抗冠状病毒候选药物开发方向前期研究的重要延续性工作。