进军百亿美金市场这家公司凭什么“剑指”罗氏、拜耳？

news.PharmNet.com.cn　2020-03-04　 E药经理人　字号：放大正常

　　开云电竞入口 3月4日讯　2020年2月，科睿唯安发布了《2020 Cortellis Drug to watch - 最值得关注的药物预测》年度报告，预测了11种将于2020年上市并且到2024年年销售额有望突破10亿美元的新药（重磅药物）。

　　数以百万计的人患有血液系统疾病，随着人口老龄化，该类疾病的发病率预计还会增加。

　　2019年FDA批准了好几种新疗法或拓展已批准疗法的新适应症用于非恶性血液病患者的治疗（美国血液学会的报道）。这些疗法包括针对镰状细胞疾病的两种疾病缓解疗法（disease-modifying）和首次可治疗儿童静脉血栓栓塞的抗凝剂。

　　其中，两种潜在的重磅炸弹药物-用于甲型血友病治疗的Valrox（valoctocogene roxaparvovec）和慢性肾脏病相关性贫血的vadadustat-则有望重塑血液系统疾病的治疗前景，同时名列于《2020 Drugs to Watch》的11种药物名单，到2024年预计将实现10亿美元年销售额的药物。今天我们先来说一说甲型血友病的福音-Valrox.

　　Valrox 和甲型血友病

　　甲型血友病，也称为凝血因子八（FVIII）缺乏症或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的遗传性疾病。患有这种疾病的人即使受到轻度伤害也会痛苦不堪，甚至有发生生命危险出血事件的风险。根据美国疾病预防控制中心（CDC）的报道，在美国，每5,000例活产胎儿中就有1例胎儿患有该病，血友病患者总数约为20,000人。据全球血友病发病率的准确数据，估计全球有超过40万的血友病患者。

　　重症甲型血友病患者经常会发生自发性且疼痛的肌肉或关节部位的出血，该人群约占甲型血友病患者总数的43%。此类患者的标准疗法（SOC）是预防性的进行替代性的凝血因子VIII输注，频率在每周静脉输注2至3次或每年输注100至150次。尽管接受这样的治疗，许多患者仍会发生出血事件，引发持续进展、破坏性的关节损伤，而这可能对他们的生活质量产生重大影响。

　　一劳永逸的疗法

　　总部位于加利福尼亚州圣拉斐尔（San Rafael， Calif.）的Biomarin公司（Biomarin Pharmaceutical Inc.）已向FDA提交了BLA（生物药上市许可申请），用于申请其针对甲型血友病成人患者的以腺相关病毒（adeno-associated virus， AAV）为载体的基因治疗药物Valrox上市。该疗法的策略是将FVIII基因的功能性拷贝递送至患者的细胞中，使他们能够产生有功能的FVIII蛋白来替代之前缺失的或有缺陷的FVIII蛋白。如果获得批准，Valrox将成为治疗甲型血友病的第一款具有治愈潜能的疗法，一次注射即消除了输血和FVIII替代疗法的需要。该公司预计，待完成文件审查后BLA审查将于今年2月启动。

　　FDA已授予该疗法突破性疗法认定和孤儿药资格。EMA也已通过加速评审验证了公司的上市申请。

　　根据《Drugs to Watch》分析，这些申报是基于一项名为GENEr8-1的临床III期研究的中期数据以及一项三年期的I / II期试验数据而进行的。在GENEr8-1研究中，Valrox达到了美国和欧盟监管审查的预定标准，在包含20名患者的实验组中有8名患者在23至26周时FVIII水平至少达到40 IU / dl；正在进行的试验目的在于评估Valrox是否优于目前的标准疗法和预防性疗法。I / II期研究中高剂量组结果显示100%消除目标关节的出血，FVIII的平均年使用量减少了96%，并且所有患者均未接受FVIII预防性治疗。迄今为止，尚无血栓形成事件或FVIII抑制剂的产生。

　　为患者带来变革

　　I / II期研究首席研究员和III期研究首席研究员John Pasi指出：“尽管采用当前的标准疗法，重度甲型血友病患者仍会发生临床相关的出血，并且可能会限制其身体活动。” Valrax （Valoctocogene roxaparvovec）代表一种研究中的且具革命性的疗法，可以改善患者的生活质量，包括出血、身体机能、生活机能、情绪、治疗时的欵虑及忧心…等问题。”

　　今年一月份，该公司发布了I / II期研究的为期三年的跟踪数据，结果显示6 e13-vg / kg剂量组患者组使用外源性因子VIII的中位数从每年的138.5次输注在第三年的时候减为0次。在入组研究的前一年，每位参与者的平均VIII因子输注年均次数为136.7 + 22.4；在第三年末，外源性因子VIII的年均使用次数下降了96%，平均输注次数为5.5 + 9.4。

　　帕西在研究结果中指出：“作为主治医师，我对基因治疗对甲型血友病患者的生活产生显着改善的潜力感到兴奋。”

　　先发优势

　　在2020年1月的年度JP Morgan医疗保健大会上的一次演讲中，Biomarin董事长兼首席执行官Jean-Jacques Bienaime兴奋地透露，该公司正在提高其位于加利福尼亚州Novato的工厂的生产力，可将产能提高一倍以上，达到每年生产10,000剂的水平。他指出，产能提升非常重要，因为公司希望能够尽快向基因治疗市场提供服务，“先发优势在基因治疗领域至关重要，因为在某种意义上每当你治好一位患者，那么市场上就会少一位患者。”

　　基因疗法肯定有彻底改变甲型血友病患者治疗方式的潜力。但是，根据加拿大血友病学会的说法，“从未有如此多的凝血疗法处于开发中。除了最近推出的大量疗法外，我们了解到还有另外18种正在开发中或即将上市的新疗法，包括6种浓缩凝血因子，4种使用抑制剂治疗患者的旁路疗法（bypassing therapies），两种非因子类促凝药物和5种基因治疗产品。”

　　Cortellis的分析表明，如果获得批准，Valrox肯定会面临成熟的FVIII替代疗法以及即将上市的替代疗法的竞争。

　　近期批准的疗法，例如罗氏公司（Roche Holding AG）的Hemlibra （emicizumab）和拜耳公司（Bayer AG）的Jivi（重组的聚乙二醇化抗血友病因子）正在丰富患者的选择。分析指出，血友病市场在采用新疗法方面比较保守，如果患者目前的替代疗法效果良好，他们可能不愿意使用新产品。但仍存在未满足的临床需求，因为大约75%的甲型血友病患者对其现有治疗没有足够的反应，或者甚至根本没有接受治疗。尽管全世界范围的患病率较低，但采用孤儿定价，甲型血友病仍是一个大的市场。

　　此外，Cortellis分析指出，Valrox自身并非完全没有问题。该药物在III期GENEr8-1临床试验的最初队列（cohort）中未达标：在17例可评估患者中，有3例患者体内FVIII水平未能达到高于5 IU / dl。整个队列的平均FVIII水平和中值也低于I / II期的结果，分别为33 IU / dl和36 IU / dl。一旦获得了完整的数据且表明无法提高病人对药物的反应，则可能会影响潜在的商业应用。

　　市场

　　去年全球甲型血友病的市场估计接近100亿美元，Bienaime在他的演讲中说：“估计有121,000名患者属于公司覆盖的范围内。尽管该基因疗法的定价尚未确定，公司已经进行了大量付费者研究（payer research）。他表示，付款人认为甲型血友病的生理矫正具有很高的价值，而且看来美国的付费者族群愿意接受200万至300万美元的价格。”

　　鉴于Hemlibra在体内无抑制剂的成年患者中的批量采购价格在每年60万美元至80万美元之间，Biomarin的预计定价在100万美元至500万美元之间。由于到上市时将会有四年多的Valrox的数据，价格可以定为Hemlibra平均价格（700,000美元）的四倍，确定在280万美元。这将使其成为最昂贵的一次性疗法，超过诺华公司的脊髓性肌萎缩基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）210万美元的价格。该公司表示，这是针对血友病的第一款基因疗法，对一位典型患者的一生的费用将会为医疗保健系统节省超过2000万美元。

　　因此，即使渗透率不高，Valrox仍预期获得可观的收入。Cortellis分析预测，今年Valrox的销售额将达到1745万美元，到2024年将增长至12.97亿美元。然而，尽管Biomarin凭借其基因疗法处于领先地位，但正在开发的FVIII基因疗法的潜在竞争者可能会削弱该公司中长期的预测销售额。Spark公司（Spark Therapeutics Inc.）的SPK-8011于2019年2月进入III期研究，在之前的I / II期研究中显示该疗法可使患者出血时间发生率减少94%，FVIII输注减少95%。其他处于I / II期开发阶段的直接竞争对手包括Ultragenyx 公司（Ultragenyx Pharmaceutical Inc.）的DTX-201，Spark的SPK-8016，夏尔公司（Shire plc）的SHP-654和伦敦大学学院（UCL）/圣裘德儿童研究 开云电竞官网登录入口的AAV2 / 8-HLP-FVIII-V3。

　甲型血友病未来五年销售预测：

　　Sourced from Cortellis Competitive Intelligence

　　甲型血友病“赛马图”即上市时间与成功率预测：

　　Sourced from Cortellis Analytics - Drug Timeline& Success Rates

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